Studybot answer

Question asked by: mlouiseh - 2 years ago

Question

Maak een oefenexamen van de volgende tekst: Vanishing White Matter
- leukodystrofie (karakteristiek MRI patroon; genetisch)
- autosomaal recessief
- lethaal en zonder genezende therapie
- verschil in leeftijd en ziekte ernst (voornamelijk jonge kinderen). 4 jaar ongeveer
- ataxie (cordinatie/balans)
- chronische neurologische achteruitgang
- acute episodische neurologische achteruitgang: snelle ne plotselinge achteruigang na koorts of bij stoten hoofd: vaak gedeeltelijk he3stel, soms coma en acuut overlijzen: inzet preventieve maatregelen (helm, vaccinatie, antibiotica)
- diagnose met MRI en genetische test
- wittestof verwijnt, cysteuze degeneratie
- grijze stof blijft redelijk intact
- astrocyten en oligodendrocyten voornamelijk aangetast
- de macroglia aangedaan. Hebben een afwijkende morfologie en functioneren niet (goed)
- macroglia rijpingsdefect (verhoogd aantal voorloper cellen)
- witte stof astrocyten: minder uitlopers en dikker. Nesting positief
- astroycten helpen bij het uitrijpen van de oligodendrocyten
- eIF2B complex. Reguleert de translatie initiatie snelheid. Nodig voor eiwitsynthese in alle cellen.
-> ternair complex tussen eLF2, Met en GTP
-> mRNA kan soms meerdere keren vertaald worden
-> ternair complex heeft een hoge affiniteit voor het kleine subunit: vormen en pre-initatie complex. Als dat gebeurt is er een hele grote affiniteit voor de CAP structuur. Gaat bewegen richting het startcodon = scanning. Grote subunit haakt er dan aan en alles vromt een ribosoom. GTP wordt GDP. Elongatie start nadat het ternaire complex uit elkaar gevallen is (MET gaat eraf). Kan nu geen nieuwe eiwitsynthese meer optreden, daarvoor is eLF2B nodig. Geen eIF2B -> geen eiwitsynthese -> geen leven
- eIF2B activiteit bepaald de snelheid van eiwitsynthese
- als eIF2 gefosforyleerd wordt dan bindt en inactiveert eIF2B en daardoor is er een remming van de eiwitsynthese. Bv bij stress
-> infecties
-> oxidatieve stress
-> cellulaire stress
- ATF4 wordt gemaakt
Onderzoek
- Muismodel. Homozygoot voor een mutatie van eIF2B.
- Ataxie bij muis bij een leeftijd van 5 maanden
- Humaan eindpunt is 8-11 maanden
- Afwijkende myeline (vacuolen, minder myeline)
- Astrocyten hebben een afwijkende morfologie en zijn onrijp. Ook nestin positief
- Rna met meer ribosomen is zwaarder. Heet een polysoom.
- In de fracties kijken welke rna daarin zitten. Kijken wat in wildtype muis zit en wat in het model
- Identificatie en kwantificatie van actief vertalende mrnas in hersenweefsel van WT en VWM muizen.
- Meet de hoeveelheid mrna met uv-signaal
- Kleine subunit, grote subunit, ribisoom, meerdere ribosomen verdelen zich over de buis
- Fractie a niet vertaald en b wel
- Het beste na 4 maanden, want dan zijn ze symptomatisch, maar is de kans kleiner dat ze doodgaan zoals bij 10 of 11 maanden
- Uit polysomal profiling komt dat de eiwitsynthese snelheid hetzelfde in wildtype en mutatie waren
- Daarna microarray -> enkele mrnas waren harder bezig met eiwit maken, dus niet minder eiwit.
- ATF4 zit in de respons die optreedt wanneer eIF2 wordt gefosforyleerd. Transcriptiefactor gaat aan en zet allerlei genen aan. Die worden gereguleerd door ATF4 en zijn verhoogd in VWM. Die gaan tegen wat de effecten kunnen zijn van bijvoorbeeld oxidatieve stress. Beschermingsmechanisme.
-> mutatie in eIF2B verlaagt eLF2B activiteit en verhoogt daarmee de ATF4 expressie
-> ATF4 is een transciptie factor en unduceert een set genen die de gevolgen van stress beperken en hetstel geven
-> bij VWM gaat die stressrespons dus aan zonder dat er stress is. Ontregeld, niet gereguleerd.
- Hersen specifiek effect
- ATF4 gaat aan na 4 weken. Positieve correlatie met hoeveelheid ATF4 activiteit en verloop van de ziekte
- ATF4 tot expressie in alleen Bergmann glia en astrocyten. Dus niet oligodendrocyten.
- Myelin staining bij de mens. Validatie. Ook bi patienten dezelfde cellen positief voor ISR marker.
- Model dat het meest waarschijnlijk is: aantal rna aan die eigenlijk niet aan hren te gaan waardoor mogelijk ander patroon eiwitten die gemaakt worden, oligodenrocyten tegenhouden, minder myeline??
ISR: integrate stress respons
Markers in alle astrocyten te vinden, dus ook grijs, nog onbekend waarom dat niet aangedaan is
Als je een muis maakt zonder ISR factoren krijg je geen muis met VWM
Medicijn
- Cellen gevonden die remt stress respons: ISRIB. ISR inhibitor.
-> stimuleert eIF2B activiteit gedurende ISR
-> leek veelbelovend, maar toxisch. Nu wel andere compounds aan het testen `
. De oefenexamen moet geschreven zijn in de Nederlandse taal. Onderin staan de antwoorden. Het aantal vragen dat het oefenexamen moet bevatten is 30.