Studybot answer

Question asked by: rixtveenstra - 11 months ago

Maak een oefenexamen van de volgende tekst: HC1: Inleiding fysiologie en membraanpotentiaal

Leerdoelen
- De belangrijkste eigenschappen en bouwstenen van een neuronaal membraan kunnen beschrijven.
- De belangrijkste principes van de elektriciteitsleer kunnen samenvatten.
- Kunnen uitleggen hoe de evenwichtspotentiaal en de membraanpotentiaal tot stand komen.
- De wet van Nernst kunnen uitleggen en de juiste formule hanteren om de evenwichtspotentiaal uit te rekenen.
- Kunnen uitleggen hoe de membraanpotentiaal tot stand komt en de formule van Goldman Hodgkin en Katz (GHK) hanteren om membraanpotentialen uit te rekenen.
- Kunnen uitleggen waarom verandering van extracellulair kalium invloed heeft op rustmembraanpotentiaal.
- De passieve en actieve eigenschappen/processen beschrijven die er voor zorgen dat de membraanpotentiaal naar de rusttoestand gaat.
- Uitleggen wat de Donnanpotentiaal is.

Celmembraan van een neuron als elektrisch circuit
Referentie-elektronen (ground) aan de buitenkant van een cel zijn 0: binnenkant is dan negatief t.o.v. buitenkant
In rust is de membraanpotentiaal negatief (-65 mV) en relatief constant en stabiel
Potentiaal fluctueert bij prikkel: receptorpotentiaal door verandering mechanoreceptoren
Actiepotentiaal is ongeveer 100 mV qua amplitude

De membraanpotentiaal wordt bepaald door:
1. Eigenschappen van het celmembraan
- Fosfolipide-dubbellaag met kanaaleiwitten, transporters en pompen die ionen kunnen verplaatsen
- Glycoprotenen en glycolipiden zorgen voor vloeibaar mozaek
2. Ionensamenstelling aan beiden kanten van het membraan
- Water is de belangrijkste component van het cytosol en de extracellulaire vloeistof
- ionen zijn opgelost in water: anionen (-) en kationen (+)
- Ionconcentratie binnen en buiten de cel verschilt:
o K+ meer geconcentreerd binnen
o Na+ en Ca2+ meer geconcentreerd buiten
o Cl- meer geconcentreerd buiten
Celmembraan valt te modeleren als elektrisch circuit: elk ionkanaal correspondeert met een in serie geschakelde batterij (elektrische potentiaal door ionenconcentraties aan weerszijden van het membraan) en variabele weerstand (mate waarin ionkanaal doorgang biedt)
Elektriciteitsleer: basiswetten
wet van Ohm is de belangrijkste basiswet : V = I * R
- R = weerstand in Ohm
- I = stroom in Ampre
- V = spanning in Volt
- Eigenlijk V = V = I * R
Stroom uitrekenen m.b.v. vervangingsweerstand:
- Weerstanden in serie: V = I * R Rv = R1 + R2
- Weerstanden parallel: V = I1 * R1 = I2 * R2 1/Rv = 1/R1 + 1/R2
- in het membraan zijn alle kanalen parallel geschakeld


Som van binnenkomende stromen = som van uitgaande stromen
Uitrekenen vervangingsweerstand (1/Rv) van 3 weerstanden die parallel staan geeft je de stroom
In de fysiologie wordt geleidbaarheid/conductantie (g = 1/R) in de eenheid Siemens gebruikt i.p.v. weerstand: I = V/R = g * V
Vervangingsgeleidbaarheid is de som van de geleidbaarheid van individuele kanalen (gv = gNa + gK + gL)
Condensator simuleert fosfolipide-dubbellaag membraan: twee platen met aan de ene kant een negatieve en aan de andere kant een positieve lading
- Q = C * V
- Er gaat een stroom door de condensator lopen als de lading in de tijd verandert: I = dQ/dt = C * dV/dt
o Q = lading in Coulomb
o C = capaciteit in Farad
o V = spanningsverschil/potentiaal
o I = stroom in Ampre
Tijdsconstante/RC-tijd bepaalt hoe snel een condensator of membraan zich oplaadt/ontlaadt
- = R * C = C/g
- spanning in een circuit met condensator en weerstand
- in serie met een spanningsbron bepaalt de tijdsconstante hoe snel de spanning zich opbouwt


Passief transport, diffusie en elektrische gradint
als het membraan semipermeabel is - en kanalen dus van weerstand (geleidbaarheid) kunnen verschillen - is de verdeling van ionen aan weerszijden van het membraan van belang voor het membraanpotentiaal
passief transport: bij diffusie (ionen bewegen o.i.v. concentratieverschil) verdelen ionen zich evenredig over de oplossing en stromen ze langs een concentratiegradint indien de kanalen permeabel zijn voor de specifieke ionen
Zouten lossen op in water: buiten Na+ en Cl-, binnen K+ en Cl-
op een vergelijkbare manier bewegen ionen o.i.v. een elektrische gradint: diffusiekracht v.s. elektrische kracht
diffusiekracht en elektrische kracht spelen een rol bij de verdeling van ionen aan weerszijden van een semipermeabel membraan

Evenwichtspotentiaal; Nernstpotentiaal
de Nernstpotentiaal: elektrochemisch evenwicht (rechts bij kamertemperatuur)



- R = gasconstante (8,314570 J/K/mol)
- T = absolute temperatuur in Kelvin
- z = lading ion
- F = Faradayconstante (96485 C/mol)
Elke factor 10 concentratieverschil levert dus 58 mV membraanpotentiaal op
Het elektrochemisch evenwicht van een ion is het evenwicht tussen de diffusiekracht en de elektrische kracht (potentiaal) omdat in rust de K+-kanalen open staan en de Na+-kanalen dicht zijn benaderd de rustpotentiaal de evenwichtspotentiaal (elektrochemische evenwicht): verschil tussen de chemische en elektrische gradint
Bij 37 graden geldt -61log en bij 25 graden -58log
Evenwichtspotentiaal voor natrium: binnen positief geladen
Evenwichtspotentiaal/Nernstpotentiaal wordt ook omkeerpotentiaal genoemd van de betreffende ionsoort potentiaal waar de ionstroom omkeert en dus 0 is

Wet van Nernst beschrijft de evenwichtssituatie (spanning) voor n specifiek ion die ontstaat bij verschillen in ionconcentraties over een semipermeabele wand
Voor twee permeabele ionsoorten wordt de membraanpotentiaal bepaald door:
- de omkeerpotentiaal van elk betrokken ion
- hun relatieve membraan geleidbaarheden
In werkelijkheid wordt de rustmembraanpotentiaal niet door n ion bepaald maar door een verzameling: geleidbaarheid van ionen telt op tot -65mV
Als er geen netto stroom meer loopt: INa + Ik = 0 evenwichtspotentiaal (Ena) gelijk aan membraanpotentiaal (Vm) volgens de wet van Ohm
Vm hangt af van relatieve geleidbaarheid: ion met de hoogste conductantie heeft de meeste invloed op het membraanpotentiaal (links)

Permeabiliteit is een fundamentele eigenschap van het membraan in rustsituatie GHK-vergelijking (kan vereenvoudigd worden tot Nernstvergelijking): ion met hoogste permeabiliteit heeft de meeste invloed op het membraanpotentiaal (rechts)
In rust is de K+ ionpermeabiliteit van het membraan hoog toename van extracellulair K+ depolariseert de membraanpotentiaal (gevoelig voor K+)

Om te voorkomen dat [K+]buiten de cel te hoog wordt zijn er systemen (bijv. bloed-hersenbarrire en astrocyten) die kalium bufferen omdat membraanspanning gevoelig is voor [K+]buiten moet dit nauwkeurig gereguleerd worden
Voor membraanpotentiaal zijn iongradinten nodig: niks doen = verdwijnen: Na/K-pomp: 3 Na+ naar buiten, 2 K+ naar binnen trage en kleine elektrische stroom
Bij zuurstoftekort produceren mitochondria geen ATP meer, stopt de pomp en depolariseert de membraanpotentiaal langzaam naar 0 wordt geen 0 mV, want er zijn impermeabele anionen in de cel die niet door de membraan diffunderen ook in evenwicht is er een potentiaalverschil = Donnanpotentiaal (geen energie voor nodig)
Elektrochemisch evenwicht: filmpje
Bij een plotselinge verhoging en opeenvolgende verlaging van de permeabiliteit voor natrium (PNa) ontstaat er een actiepotentiaal
Waarom is de rustmembraanpotentiaal negatief terwijl de K+ ionconcentratie binnen de cel veel hoger is dan buiten de cel?
- Er staan kaliumkanalen open in rust en de aanwezigheid van impermeabele negatieve ionen binnen de cel
- Er zal zich een evenwicht instellen tussen de diffusiekracht en de elektrische kracht rond de Ek
HC2: Neuroanatomie deel 1

Leerdoelen
- Een vergelijking maken van het CZS tussen mens en rat.
- De neuroanatomische structuren benoemen en vinden.
- De functies illustreren a.d.h.v. voorbeelden.
- De behandelde hersenstructuren plaatsen in het netwerk waarbinnen ze betrokken zijn.

De vroegste anatomie (Egypte, 17e eeuw v.C.):
- Edwin Smith, surgery papyrus: 48 patinten
- Voor het eerst genoemd: fontanel, hersenvliezen, corticaal oppervlak, hersenvloeistof (CSF)
- Correlatie tussen hersenschade en perifere (lichaam hersenen + ruggenmerg) defecten
- Je hebt zuurstof, glucose, etc. nodig die naar je brein gaat en je hebt stoffen nodig die naar je lichaam gaan
Galenus (2000 v.C.) deed onderzoek bij de makaak en gladiatoren: Do not consider the Gods to discover the human soul; consult an anatomist
Het rattenbrein komt overeen met het mensenbrein
Mens heeft 80-100 miljard cellen: Als het brein een mate van complexiteit zou hebben die we kunnen bevatten, dan zouden we te dom zijn om die te kunnen bevatten
Anatomie on het te willen weten (Itali, 13e eeuw v.C.): Mondino da Luzzi eerste publieke autopsie aan de universiteit van Bologna (1315)
15e eeuw v.C. dacht Leonardo da Vinci (1452-1519) al na over gedetailleerde anatomie van craniale zenuwen, optisch chiasma en ogen en ventrikelsysteem drie cavities: imprensiva/zintuigen, senso commune/ziel en memoria/geheugen
Van neurale buis naar brein: ventriculair systeem: telencephalon (laterale ventrikel) diencephalon (derde ventrikel) mesencephalon (cerebraal aquaduct) metencephalon (vierde ventrikel) myelencephalon (vierde ventrikel) ruggenmerg (centrale kanaal)



Choroid plexus zorgt voor productie van cerebrospinale vloeistof: laterale ventrikel en dak van derde en vierde ventrikel choroid plexus komt voort uit caudate putamen
De laterale ventrikels ontstaan uit het telencephalon groei van het corpus stratium (CS) vormt de bodem van de laterale ventrikels (L) en vernauwt het foramen van Monroe de choroid plexus (CP) bevat een groot deel van de ventriculaire holte rond week 8 van embryonale groei

Als er iets misgaat met het cerebrale aquaduct (bijv. verstopping) krijg je een waterhoofd/hydrocephalus
- Genetische vorm (X-linked): HSAS (10%) hydrocephalus geassocieerd met stenose (vernauwing) van het aquaduct van Sylvius
- L1CAM gen geassocieerd: neuraal herkenningsmolecuul dat een rol speelt in neuronale migratie en axongeleding
- ernstiger als het laat in de ontwikkeling gebeurt, omdat de cellen al aan elkaar gekoppeld zijn (hele systeem geaffecteerd)
- nog wel CSF in subarachnodale ruimte
- choroid plexus in dak vierde ventrikel
- via foramen van Magendie van choroid plexus naar subarachnodale ruimte
je hebt verschillende hersenvliezen: dura, arachnodea en pia; pijnreceptoren in periosteum, niet in brein zelf


een hersenbloeding kan je zien op een scan: wit tussen de grijze gebieden en bloed in laterale ventrikels bloed in de subarachnodale ruimte kan overal komen in de subdurale ruimte (tussen dura en arachnodvlies) kan je het bloed eruit laten lopen bloed duwt de twee vliezen uit elkaar, maar komt niet in de hersenen
conventie tegen exploderende kogels zorgt ervoor dat mensen een schotwond in de hersenen kunnen overleven
externe en interne oorzaken van hersenschade: schotwonden, tumoren, hersentrauma (vallen, ongeluk), hersenbloedingen, overmatig alcohol/drugsgebruik
bij Gage de ventromediale voorhersenen beschadigd: persoonlijkheid, plannen, controle, concentratie, aandacht, besluitvorming, werkgeheugen, etc.


neuroanatomie: macro
- beschrijving van gehele zenuwstelsel (1552); centraal en perifeer
- slices: coronaal (frontaal), sagittaal (mid/para), horizontaal (axiaal)
- lichaamsas: anterior, posterior, superior, inferior
- CZS: dorsaal, ventraal, rotstraal, caudaal
neuronen & glia:
- populeren het brein en hersenstructuren in 3 maanden tijd
- cerebellum doet er langer over om te groeien (2 jaar)
- tijdens tweede trimester 250.000 cellen per minuut gemaakt
- neurogenese in hippocampus: cellen kunnen ook bij oude mensen nog bijgroeien
Histologie
- Camillo Golgi ontdekte de Golgi-methode: Golgi type I en II cel, Golgi-apparaat
- Santiago gebruikte Golgi-methode om werking van cerebellum te verklaren
met Nissl kleuring oligodendrocyten en cellen van Schwann aantonen
proliferatie/verspreiding in het ontwikkelende brein:
- Pyramidecellen vormen zich in een specifiek patroon d.m.v. een inside out fashion: eerst gegenereerde neuronen bezetten de diepere lagen van de cortex, later gegenereerde neuronen migreren door deze eerdere lagen om meer oppervlakkige lagen te vormen
- Onderzoeken gaan de finale mitose van precursor cellen (neuroblasten) na en hun ultieme positie in de cortex
- Vroege neuroblasten: laag 1
- Late neuroblasten: van binnen naar buiten in laag 6-5-4-3-2



we kunnen al definiren in welke laag cellen er neuronen zitten (blue brain project) cellen in leven houden onder microscoop en aanprikken met elektroden laag 4 is de input naar het geheel
barrel cortex: elke snorhaar van een rat heeft een aparte strook in het brein: bepaalde delen van het brein hebben controle over de snorhaar (motorcortex) en detectie met de snorhaar (somatosensorische cortex)
Hersenvezels

associatievezels voor connecties binnen de hemisfeer verbinden de primaire sensorische gebieden in paritale, temporale en occipitale kwabben aan de geassocieerde gebieden van de cortex en aan elkaar korte associatievezels verbinden aangrenzende gyri, lange associatievezels verbinden verder liggende gyri

commisurale vezels verbinden hemisferen: synchronisatie van linker en rechter hemisfeer (de)synchronisatie links en rechts weten wat ze allebei doen maar kunnen losgekoppeld worden door training

projectievezels: verticale vezels, corona radiata: communicatie van cortex naar subcortex, hersenstam en ruggenmerg

Alzheimer: atrofie corticale gebieden: vezelbanen gaan stuk (eerst lang dan kort) geheugenverlies persoonlijkheidsverlies identiteitsverlies
Milde Alzheimer: minder verbindingen naar geheugengebieden, sterkere verbindingen in de frontale schors: compensatie voor geheugenverlies en confabulatie (ik heb mn sleutels verstopt als spelletje)
Voortschrijdende Alzheimer: Cognitieve processen verdwijnen, sensorische en motorische input is nog intact je kunt sensorische input stimuleren (de treincoup, vergeet de was niet, deurstickers, etc.)

Identiteitsverlies als alle systemen het begeven: frontale cortex (denken en praten), temporale cortex slaapkwab (leren en geheugen), paritale cortex (informatieverwerking en aandacht) en occipitale cortex (zien)

HC3: Neuroanatomie deel 2

Bij psychologische aandoeningen (angst, ADHD, autisme, OCD, schizofrenie, depressie) zie je weinig in het brein
- Geen atrofie van de cortex
- Geen tot weinig fysieke sporen in het brein
- Maar wel grote gedragsproblemen
Onderzoek naar ADHD, autisme en OCD:
- verassend weinig verschillen gevonden in het brein (subcorticaal volume): 2 3% verschil bij 2000 mensen als je weet dat ze de aandoening hebben
- Kleine frontale verschillen bij autisme en ADHD
- Deze ontwikkelingsstoornissen liggen aan de paden: kleiner/groter geworden of aangelegd met crosslinks tussen axonen (meerdere axonen tegelijkertijd aan terwijl dat niet de bedoeling is)
- verschillen kunnen dus zitten in pruning (ongedaan maken van synaptische verbindingen) van de aangelegde vezelbanen
Commisurale vezels
de vezels in het corpus callosum verbinden de corresponderende gebieden van de twee hemisferen met elkaar
- behalve het inferieure deel van de temporaalkwabben
- via anterior commisure posterior
- genu (boven) en splenium (beneden) van corpus callosum
forceps minor/anterior forceps: verbindt twee frontale polen en buigt naar voren in een U-gevormde anterieure forceps (genu)
forceps major/posterior forceps: verbindt occipitale polen en buigt naar achter in een U-gevormde posterieure forceps (splenium)
knockout mice deception: angstige muizen kunnen bijna niks; 129J muis heeft geen corpus callosum C57BL/6J muis heeft wel een corpus callosum dus daarbij kan je het gedrag wel genetisch meten
het connectoom van het muizenbrein (C57BL/6J) laat connectie zien tussen links en rechts d.m.v. fluorescente kleuring in beide hemisferen blijven de connecties redelijk dichtbij met lokale effecten verre connecties zijn zwakker


schade corpus callosum zorgt voor split-brain: twee hersenhelften communiceren niet meer met elkaar en gedragen zich onafhankelijk
split-brain experiment:
- woord (phone) wordt links aangeboden en gaat naar rechterhelft van brein
- rechter hersenhelft verwerkt informatie (optic chiasm)
- door associatievezels heeft het motorsysteem het plaatje
- hij kan het plaatje zien maar niet verwoorden (Wernicke & Broca links)
- rechterhersenhelft stuurt linkerkant lichaam aan: linkerhand kan plaatje tekenen
- linkerhersenhelft ziet plaatje en kan phone uitspreken


Ginger Baker: muzikant zonder split-brain; twee hersenhelften gedragen zich redelijk autonoom
Anterior commisure verbindt temporale gebieden aan de onderkant:
- De inferieure en middelste temporale gyri (AC anterior)
- De olfactorische gebieden van de twee hemisferen (AC posterior)
- Anterior commisure is een vezelbundel die transversaal loopt voor de anterior columns van fornix die uit de hippocampus komen

Hippocampal commisure (links):
- Vezelbundel loopt transversaal tussen de crura van de fornix
- Verbindt de twee hippocampi met elkaar
- Fornix bindt aan zoogdierlichamen

Posterior commisure (rechts)
- verbindt linker en rechter midbrain
- speelt een belangrijke rol in de bilaterale pupilreflex
- ronde band van witte vezels
- kruist de midline op het dorsale aspect van het bovenste eind van het cerebrale aquaduct
- zit tussen superior colliculus en pineal body
Neuron
Vezelbanen zijn axonen
- Het cytoskelet is geen statische structuur en houdt de axonen en dendrieten open zodat er transport kan zijn
- Tubuline (groen): cellichaam, dendrieten en proximaal axon
- Tau (rood): microtubuline binding protein, axonen
Het prototypische neuron:
- Tubuline in het cellichaam en in de dendrieten en spine
- Actine wordt actief in growth cones geduwd in de uiteindes van de spines eerst worden neuronen aangemaakt en dan groeit axon naar target d.m.v. growth cone (rails van trein)
- Ook growth cones in plasticiteit (F)

Transport in de neuron is belangrijk
- Via cytoskelet en microtubuli (1-400 mm/dag): op microtubili zitten kinesines die over de microtubili bewegen en blaasjes transporteren
- Anterograde van cellichaam naar synaps
- Retrograde van synaps naar cellichaam
Transport door de axon: cytoskelet
- Enzymproductie in het cellichaam
- Aminozuren en amines productie in synaps
Synthese en inactivatie:
- aminozuren en amines
o korte actieprofielen van transmitters en amines; erin gepompt en weer weg
o inactivatie grotendeels door reuptake
- Neuropeptiden worden naar de synaps gebracht en verdwijnen door afbraak en diffusie: kunnen lang effect hebben (moeten opnieuw worden aangemaakt)

Anatomische tracing:
- Anterograde tracer wordt opgenomen door cellichaam
o Horse radish Peroxidase (HRP)
o Phaseolus vulgaris-leuocoagglutinin (PHA-L)
- Retrograde tracer wordt opgenomen door synapsen
o Fluoro-Gold (FG)
o Cholera Toxine (CT)
o Fast Blue (FB)
Door retrograde tracer te injecteren kun je bepalen welke celkernen transporteren naar bijv. de PFC
Plaatje terugkijken


Kleuringsmethoden (celbiologie):


Organisatie binnen de cortex
Corticocorticale connecties:
- Ipsilateraal: sensorisch, motorisch en associatie
- Interhemisferische verbindingen: (sub)corticaal

Thalamus: non sensorische informatie van thalamus pulvinair naar paritaal en mediaal naar frontaal
Gesegregeerde interhemisferische en ipsilaterale inputs
Laag 2-3 gaan naar andere corticale gebieden (ipsi- en contralateraal)
Laag 5 gaat naar subcorticale structuren (stratium, superior colliculus) door retrograde injectie erachter komen welke gebieden communiceren met nucleus accumbens
Laag 6 gaat naar de thalamus


HC4: Actiepotentiaal

Leerdoelen
- De actiepotentiaal kunnen beschrijven in termen van een veranderende dynamiek van openen en sluiten (of inactiveren) van ionkanalen.
- De techniek en methodes beschrijven waarmee je ionstromen kunt meten en isoleren.
- De verschillende ionstromen kunnen koppelen aan de functionele staat van een ionkanaal.
- De organisatie/structuur van het spanningsgevoelige natriumkanaal kunnen beschrijven en hoe veranderingen in ionkanaaleigenschappen kunnen leiden tot neurologische ziektebeelden.
- Uit kunnen leggen wat het verschil is tussen de absolute en relatieve refractaire periode.
- Passief en actief spanningsverloop over een axon kunnen uitleggen bij onderdrempelige en bovendrempelige stimulatie.
- Kunnen samenvatten hoe de actiepotentiaal voortgeleiding werkt.

Actiepotentiaal en de bijbehorende dynamiek van ionkanalen
Membraanpotentiaal is constant, maar kan gestimuleerd worden tot actiepotentiaal (100 mV): sterker dan synaptisch/receptorpotentiaal
Passieve en actieve geleiding van spanning in een zenuwcel: depolarisatie geeft positieve respons, negatieve puls geeft passieve respons bij meer stimulatie meer actiepotentiaal, niet groter (er wordt gecodeerd met frequentie, niet amplitude)
Eerste 2 fasen actiepotentiaal:
- Rust: K+ lekkanalen staan open evenwichtspotentiaal voor K+ wordt bereikt
- opgaande flank: drempel wordt bereikt en natriumkanalen gaan plots open, kaliumkanalen gaan trager open en hebben minder invloed streeft naar 58 mV

Laatste 2 fasen actiepotentiaal:
- neergaande flank (repolarisatie): natriumkanalen gaan inactiveren (anders dan gesloten toestand) kalium gaat naar buiten repolarisatie membraanpotentiaal
- repolarisatie: terugkeren ruststand, normaal ook hyperpolarisatie
ionkanaaldynamiek tijdens gegradeerde potentiaal en actiepotentiaal: alles of niets

de actiepotentiaal en onderliggende permeabiliteiten van kanalen zijn onderzocht met een model van actiepotentiaal m.b.v. de pijlinktvis
- pijlinktvis heeft grote axonen/neuronen die kunnen overleven buiten het lichaam
- reuzenaxon samengesteld uit meerdere axonen
- zoogdierenaxon is 400 keer kleiner in diameter
- als je de intra- en extracellulaire vloeistof kan manipuleren kan je spelen met het Nernst- en membraanpotentiaal
- de verhouding in ionen is bij zoogdieren i.v.t. de pijlinktvis ongeveer hetzelfde

Verschillende fasen van de actiepotentiaal
je kunt ionstromen/geleidbaarheden meten door bepaalde kanalen te blokkeren
ionstromen worden veroorzaakt door een verandering in ionkanaalconductantie en drijvende kracht (verschil tussen membraanspanning en evenwichtspotentiaal)
omdat de membraanconductantie de wet van Ohm volgt (V = I * R) wordt de ionstroom gegeven door: I = g(Vm-Eion) is de elektrochemisch drijvende kracht
verschil membraan- en ionpotentiaal is de elektrochemische drijvende kracht stroom gaat alleen lopen als er een verschil is, bij een groot verschil een grote drijvende kracht
de drijvende kracht voor K+ (5 mV in rust):
- Het verschil tussen de actuele membraanpotentiaal (Vm) en de theoretische evenwichtspotentiaal voor dat ion (Eion)
- Snelheid van K+ ion beweging over de membraan is laag als de membraanpotentiaal maar enkele mV depolariseert en K+ kanalen iets meer open gaan
de drijvende kracht voor Na+ (-138 mV in rust): grote drijvende kracht in rust, lage geleidbaarheid (want kanalen dicht) als de kanalen open gaan zullen de natriumionen snel de piek van de actiepotentiaal (en geleidbaarheid) bereiken
een actiepotentiaal ontstaat door een plotselinge verhoging van de permeabiliteit voor natrium (PNa) bij de drempel PK wordt langzamerhand ook groter (repolarisatie)

Voltage-clamp techniek
stromen en iongeleidbaarheden worden gemeten m.b.v. de voltage-clamp techniek: spanning van membraan op een bepaalde waarde houden door er stroom doorheen te sturen via twee elektroden versterker kan command voltage doorgeven

stroom wordt geproduceerd door membraan naar andere potentialen te brengen: uitwaartse stroom wordt steeds groter en inwaartse stroom verdwijnt
relatie tussen stroomamplitude en membraanpotentiaal: curve door telkens naar verschillende potentialen te kijken

snelle inwaartse stroom wordt bepaald door Na+ natriumconcentraties aan de buitenkant manipuleren actiepotentiaal
in de cel zit altijd nog een beetje natrium wat er uitgaat als je naar 0 mV gaat
farmacologische scheiding van Na+ en K+ stromen: bepaalde stoffen kunnen natrium- of kaliumkanalen blokkeren (bijv. TTX voor natriumkanalen en TEA voor kaliumkanalen)
Vm wordt vergeleken met command voltage (Vc) bij verschil ontstaat er een verschilsignaal om ze weer gelijk te maken
Membraanconductie veranderingen zijn tijds- en spanningsafhankelijk: zowel conductantie voor Na als K neemt toe in de tijd natrium is snel en inactiveert, kalium blijft vrij hoog zolang stimulus aanwezig is en inactiveert niet

Depolarisatie doet Na+ en K+ conductanties toenemen: verschillen door tijdsspanne
Patch-clamp techniek: stukje (patch) membraan opgezogen voor kanaalmetingen om stroom te meten die door enkele kanalen gaan als je doorzuigt gaat het membraan kapot en meet je de kanalen over de hele cel: whole-cell techniek
Spanningsafhankelijke natriumkanalen: gesloten, open, genactiveerd, gesloten
- Bij axonheuvel (axon hillock) en op het axon
- Hebben een activatiepoort en een inactivatiepoort
- Reageren daarmee snel op veranderingen in membraanpotentiaal
- Bij depolarisatie beiden open, daarna inactivatiepoort dicht

Spanningsafhankelijke kaliumkanalen: gesloten, open, blijft open, gesloten
- Bij axonheuvel (axon hillock) en op axon
- Hebben alleen een activatiepoort (en geen inactivatiepoort)
- Reageren daarmee op veranderingen in membraanpotentiaal
o zijn gesloten bij de rustpotentiaal
o gaan open bij depolarisatie, gebeurt relatief traag
o gaan dicht bij repolarisatie, gebeurt relatief traag
verschillende typen kaliumkanalen (anders dan voltage-gated en lekkanalen):
- calciumgeactiveerd: openen in reactie op een toename van de intracellulaire calciumconcentratie (membraanpotentiaal wordt negatief); combineren elektrische en chemische signalen niet te veel calcium, anders celdood
- tweevoudige poriekanalen: gaan open bij een pH van 8 en sluiten bij een pH van 6 (uitzonderlijk, want pH is normaal heel goed gereguleerd)
dynamiek van stromen bij actiepotentiaal: single channel stromen tijdens actiepotentiaal

calciumkanalen zijn ook spanningsafhankelijk en spelen een rol bij de presynaps
Macrostructuur van een ionkanaal: quaternaire structuur met verschillende subunits (varieert hoe veel) alfa subunit het grootst
Organisatie van het natriumkanaal eiwit: 4 domeinen van een kanaal vouwen tot een porie aminozuren binnen het kanaal

de porin in een spanningsafhankelijk natriumkanaal kunnen open en dicht bij -65 wordt de positieve lading naar beneden getrokken en gaat het kanaal dicht
op het natriumkanaal zelf zijn verschillende bindingsplaatsen (voor bijv. toxines)
Lokale verdoving vindt plaats d.m.v. een natriumkanaal blok: via lidocane dat bindt aan een open natriumkanaal (zodat het dichtgaat) als kurk in kanaal geen AP, geen pijn
Puntmutaties in ionkanalen leiden tot verandering van eigenschappen en kunnen channelopathy veroorzaken: erfelijke spierziekten zoals verlamming, myotonie, GEPS in gemuteerde natriumkanalen kun je gemuteerde stromen tot expressie laten komen
Bovendrempelige stroominjectie en actiepotentiaal amplitude: als de drempelwaarde wordt overschreden ontstaat er een actiepotentiaal een sterkere depolarisatie/stimulus produceert een hogere vuurfrequentie, niet grotere actiepotentialen



Extracellulair gemeten actiepotentiaal (in wormen) heeft niet zon grote amplitude
Hoe snel kun je weer de volgende actiepotentiaal opwekken: de inactivatie van de Na+ kanalen liggen ten grondslag aan de refractaire periode actiepotentialen worden gegenereerd bij de negatieve flank
tijdens de refractaire periode is er een sterkere stimulus nodig voor een nieuwe actiepotentiaal, tijdens de absolute refractaire periode kan dit niet

Een axon lijkt op een elektrische kabel, maar zijn slechte geleiders, want stroom lekt weg door het membraan (passieve voortgeleiding) bij sub threshold stimulus wordt de stroom steeds kleiner (tuinslang waar allemaal gaatjes in zitten)
Passief verval van de membraanspanning langs axon: op een afstand van mm van de plaats van de stroominjectie bedraagt de spanningsverandering nog slechts 37% (1/e) van de oorspronkelijke; deze afstand wordt de lengteconstante (stroomlus ) of elektrotonische lengte genoemd bij goede stroomgeleiders is lang

Passieve uitbreiding van elektrische spanning; de lengteconstante hangt af van:
- diameter van het axon (a)
- specifieke membraanweerstand (Rmem)
- interne weerstand (Rcytosol)
Hoe wordt een signaal over grote afstand getransporteerd? Passieve geleiding is niet voldoende om potentialen over lange afstanden te transporteren
Actiepotentiaal voortgeleiding heeft zowel passieve als actieve geleiding nodig; de actieve eigenschappen worden bepaald door de spanningsafhankelijke ionkanalen de amplitude is gelijk, geen spanningsverval
Snelheid van voortgeleiding door myelineschede en het aantal kanalen: geleiding vindt plaats in de knoop van Ranvier:
- Rm (membraanweerstand) stijgt elektronische lengte () neemt toe efficintere stroomgeleiding over grotere afstanden
- Cm (membraancapaciteit) daalt sterker (dan Rm stijgt) (RC-waarde) neemt netto af snellere respons van het membraan
- Knopen van Ranvier zorgen voor saltatoire voortgeleiding
Elektronische lengte en snelheid van geleiding:
Beschadiging van de myelineschede (bijv. door inflammatie/auto-immuunziekten) kan leiden tot degeneratieve zenuwaandoeningen (Guillain-Barr, MS) stroom kan makkelijker weglekken, voortgeleiding is verstoord

HC5: Synaptische potentiaal

Leerdoelen
- De verschillende vormen en eigenschappen van synaptische transmissie kunnen uitleggen.
- De verschillende neurotransmitters kunnen benoemen.
- De verschillende stappen van transmitterafgifte en de rol van Ca2+ kunnen uitleggen.
- Synaptische vesicle eiwitten en hun functie kunnen benoemen.
- Het begrip quantale afgifte kunnen uitleggen.
- Metabolisme (synthese, afbraak en hergebruik) van verschillende neurotransmitters kunnen beschrijven.
- Membraanpotentialen kunnen koppelen aan neurotransmitter genduceerde ionstromen.
- Het verschil tussen ionotrope en metabotrope receptoren kunnen uitleggen.
- De eigenschappen van de verschillende typen glutamaat receptoren kunnen beschrijven.
- De eigenschappen van de GABAa en GABAb receptor kunnen beschrijven.
- Kunnen uitleggen wat synaptische integratie inhoudt.
- De rol van shunting inhibitie kunnen uitleggen.
- De betekenis van de tripartite synaps kunnen uitleggen.

Elektrische en chemische synaps
Twee mechanismen van synaptische transmissie:
1. Elektrische synaps
- stroom loopt meteen van pre- naar postsynaps via kanalen
- gap junctions:
o opgebouwd uit twee hemikanalen/connexonen (20+ soorten), die weer uit 6 subunits bestaan
o doorlaatbaar voor ionen en kleine moleculen (bijv. second messengers)
o bevinden zich tussen sommige neuronen of astrocyten, in hartspier, gladde spiercellen, epidermis, endotheelcellen, sommige zintuigcellen en hormoon afgevende neuronen
- 1 eiwit met 4 transmembraanterminals
- Niet alle neuronen hebben elektrische transmissie
- Veel astrocyten hebben elektrische transmissie
- Zeer snel, want gap-junctions koppelen celmembranen

2. Chemische synaps (komt vaker voor)
- blaasjes met transmitter die afgegeven worden
- Trager dan elektrische synaps 1 2 ms vertraging
- Meeste kennis uit motorneuron-spiercel synaps (NMJ)
- Voornamelijke signaaloverdracht neuronen
- Transmitter afgifte in een aantal stappen: plaatje

- De rol van calcium bij chemische synapsen: toename van presynaptisch Ca2+ concentratie brengt transmitter release op gang
- Calciumbuffer zorgt ervoor dat er in de presynaps geen calcium meer is
Typen Neurotransmitters
Klassieke neurotransmitters: bijv. small molecule transmitters (glutamaat, GABA, ATP, adrenaline, etc.) die in de presynaps worden geproduceerd (axon) enzymen die hiervoor nodig zijn worden in het cellichaam gemaakt en naar het uiteinde getransporteerd werken snel
Peptide neurotransmitters: grote eiwitten die in het cellichaam worden geproduceerd en naar de axon terminal worden gebracht minder makkelijk vrij te geven, werken modulerend en langdurig hogere frequentie stimulatie nodig om de peptide neurotransmitters te laten fuseren

Transmitter afgifte
Recyclen van synaptische blaasjes in presynaptische uiteinden: docking priming fusion budding

Ca2+ gevoelig synaptotagmine (calciumsensor) bindt aan calcium en zorgt samen met SNARE eiwitten voor de fusie van blaasjes: zonder calcium voorkomt synaptotagmine fusie en met calcium faciliteert het
Transmissie bij de neuromusculaire synaps:
- een sterk genoeg EPP (eindplaatpotentiaal) zorgt voor actiepotentiaal
- kleine stimulaties zorgen ervoor dat EPP onder de drempel blijft
- ook zonder stimulatie zijn kleine depolarisaties zichtbaar: MEPPs (mini EPPs)
- Katz zag dat EPPs vaak groter waren dan de MEPPs
- Elk blaasje heeft een vast en herhaalbaar effect en de hoeveelheid vrijgegeven blaasje bepaalt de sterkte van het signaal
- Katz bewees dat neurotransmissie kwantaal en gestructureerd is.

Quantale afgifte
Quantale verdeling van EPP amplitudes in laag Ca2+ oplossing; soms geen of slechts enkele blaasjes vrijgegeven pakketjes van release: MEPPs zijn consistenter van grootte omdat ze optreden als en volledig blaasje spontaan wordt vrijgegeven
Neurotransmitter wordt ook tussen neuronen afgegeven in quanta (blaasjes) mini EPSC
De amplitude van de postsynaptische potentiaal neemt discrete waarden aan
Quantale afgifte van neurotransmitter:
- Synaptische blaasjes: elementaire units (quanta) van synaptische transmissie
- In elk baasje zitten ongeveer 10.000 transmittermoleculen
- In de spier heet dit miniatuur eindplaat potentiaal
- Een volledige EPP bestaat uit de vrijlating van vele ACh-blaasjes (meestal 100-200), wat leidt tot een depolarisatie van ~40-60 mV, voldoende om een actiepotentiaal in de spier te triggeren
- Quantale analyse van de EPSP/IPSP wordt ook gebruikt om aantal transmitter lozende blaasjes in neuronen te bepalen
- CNS synaps: enkel blaasje produceert EPSP van enkele tienden mV
Acetylcholine metabolisme in cholinerge zenuwuiteinden Acetyl-CoA + choline = acetylcholine m.b.v. choline acetyltransferase
Activatie van ACh receptoren op de neuromusculaire synaps: kanaalmetingen met patch-clamp
Invloed van de postsynaptische membraanpotentiaal op end plate currents (EPCs): de amplitude en richting van de EPC worden benvloed door de postsynaptische membraanpotentiaal omdat deze de drijvende kracht voor ionenverplaatsing bepaalt de EPC is een stroom die een EPP aanstuurt en zo een actiepotentiaal kan opwekken

Natrium en kalium fluxen tijdens EPCs en EPPs:

Natrium en kalium ionbewegingen tijdens EPSCs en EPSPs: stroom van binnen naar buiten en potentiaal van depolarisatie naar hyperpolarisatie
Excitatie/inhibitie
Twee verschillende neurotransmitter receptor types:
1. Ligand-gated ionkanalen (ionotroop)
- subunits die het kanaal vormen
- AMPA receptor: nonselectief kationkanaal doorlaatbaar voor Na+ en K+
- NMDA receptor: nonselectief ligand-gekoppeld kanaal en geleidt zowel natrium als kalium en calcium Mg2+ blok verdwijnt en membraan wordt gedeporteerd tot > -40 mV, waarna ionen kunnen binnenstromen, calciuminflux is dus spanningsafhankelijk
- Kainaatreceptor: doorlaatbaar voor Na+, K+ en soms Ca2+, geactiveerd door glutamaat

2. G-protein coupled receptors (metabotroop)
- Activeren intracellulaire signaalroutes via G-eiwitten wat leidt tot trage, langdurige reacties
- Benvloeden ionenkanalen niet direct, maar via secundaire boodschappers (bijv. cAMP, IP, Ca)
- Bestaan uit een enkele polypeptideketen die zeven keer door het celmembraan kronkelt (-helix-structuur) 7TM
- Extracellulair domein: bevat de neurotransmitter bindingsplaats (bijv. voor glutamaat, GABA, acetylcholine)
- Intracellulair domein koppelt aan G-eiwitten (via C-terminus en lussen tussen de helixen)

Er zijn twee verschillende postsynaptische signaal transductie mechanismen:
1. Ionotroop: de receptor is direct gekoppeld aan een ionkanaal (hetzelfde eiwitmolecuul) snel
2. Metabotroop: de receptor is gekoppeld aan het ionkanaal via een intracellulaire messenger (de intracellulaire boodschapper) langzaam
De bekendste excitatoire neurotransmitter is glutamaat (Glu) en depolariseert
De bekendste inhibitoire neurotransmitter is gamma amino boterzuur (GABA) en hyperpolariseert; glutamaat wordt omgezet tot GABA GABA opgenomen door o.a. gliacellen en presynaps weer verwijderd uit synaptische spleet veel type GABA subunits
Drie typen ionotrope glutamaatreceptoren: AMPA, NMDA en kainate
Postsynaptische responsen worden gemedieerd door ionotrope glutamaatreceptoren
De GABA receptor kan worden gemoduleerd, want GABAa receptor is doorlaatbaar voor Cl-: in de normale situatie verzorgt GABA de inhibitie d.m.v. activatie van de GABAa receptor die permeabel is voor chloride als de GABAa geactiveerd wordt, wordt zij doorlaatbaar voor chloride ionen
IPSP: depolariserend maar toch remming
Excitatoire werking van GABA in het ontwikkelende brein zodat groei en ontwikkeling van neuronen bevorderd wordt wat belangrijk is bij babys: in volwassen neuron heeft chlorine en hoge drive om naar binnen te gaan als de GABA geactiveerd wordt
Metabotrope GABAB receptoren: langzame inhibitie
Temporele en spatiele integratie
Aantal EPSPs met opgetelde signalen zorgen voor grotere respons
Spatile summatie: signalen op dezelfde plek
Temporele summatie: signalen op dezelfde tijd
Summatie van postsynaptische potentialen
Bijdrage van dendritische eigenschappen aan synaptische integratie
Shunting inhibitie: een gelijktijdige chloridegeleiding verlaagt de membraanweerstand, waardoor inkomende excitatoire stromen worden weggelekt zonder de membraanpotentiaal sterk te veranderen

tripartite synapsen bestaan uit drie componenten die samenwerken: de astrocyt en de pre- en postsynaptische zenuwcel: astrocyten detecteren neurotransmitters die vrijkomen bij de synaps en geven signaalstoffen af, ze helpen ook met het opruimen van neurotransmitter
Astrocyten vormen onderdeel van de tripartite synapsen en doen actief mee aan signaalverwerking in de hersenen: gliacellen kunnen transmitter opnemen en kalium kan goed gebufferd worden door astrocyten
HC6: Neuroanatomie deel 3

Hoeveelheid lagen van de cortex hangt af van verschillende gebieden, maar meestal ongeveer 6 (vooral in PFC verschillend)
- Laag 2 + 3 projecteren over het algemeen naar andere corticale gebieden, maar soms ook naar subcorticale gebieden (bijv. de nucleus accumbens)
- Laag 4 krijgt de meeste input (bijv. uit de thalamus) door naar 2 + 3
- Laag 5 (en 2 + 3) projecteren naar de nucleus accumbens (bewijs door retrograde injectie)
- Laag 6: informatie gaat terug naar de thalamus
Amygdala, ventrale hippocampus etc. targetten de nucleus accumbens (rondom AC)

Het rattenbrein: krijgen nucleus accumbens cellen input van de hippocampus en/of van de amygdala?
- Als je weet waar projecties komen kun je ook kijken of er actiepotentialen lopen d.m.v. anterograde injecties
- Hippocampus: dorsaal, intermediate en ventraal
o alleen ventrale hippocampus gaat naar mediale deel van NA
o dorsale hippocampus naar septum (tussen laterale ventrikels), niet naar NA
- Amygdala: rostraal, midrostraalcaudaal en caudaal
o rostraal vooral projecties naar gebieden buiten de nucleus accumbens
o midrostraal overlappende projecties met ventrale hippocampus
- Hele systeem meten bij stroompuls (rechts)
o Actiepotentiaal latentie (vertraging) hangt af van de lengte van het axon

Interactie d.m.v. elektrofysiologie: neuronen antwoorden allemaal aan verschillende soorten stimulatie verslaving: interactie tussen plaats (ventrale hippocampus) en emotie (midrostrale amygdala)
Belangrijk om zeker te weten dat de anatomische verbindingen er zijn en dat je daar wat zou kunnen gaan vinden waar gaan de snelwegen heen (vezelbanen) en rijden er autos (actiepotentialen); met elektrodes

Vergelijking tussen mens en dier: veel overlap tussen ventrikels van mens en rat, mens heeft grotere PFC waardoor de temporale kwab en fornix naar beneden worden geduwd (langere afstand afleggen) vezelverbindingen zijn hetzelfde, gebieden zitten elders
Hersenbloeding (volledige arachnode vliezen vol bloed): niet duidelijk waarom bloed toxisch is voor de hersenen, maar wel dat het zo is er zit veel van de lethale dosis (LD50) in bloed (hoeveelheid stof voor sterfte van 50% van de cellen) 7,5x de lethale dosis trombine, 1000x meer hemoglobine in bloed dan nodig
Hippocampus:
- langetermijn en spatieel geheugen
- midrange hippocampus projecteert naar PFC
- ventrale hippocampus projecteert naar amygdala
- alle (pyrimidaal)neuronen zitten versleuteld in cellagen
- microglia en astrocyten (halen voeding binnen via bloed) verspreiden zich mooi


Single-neuron projecties van neuronen naar de hippocampus
- Wildtype muizen met virus in hippocampus
- 10.100 neuronen individueel gevolgd via Sparce Labelling (ieder volgt een axon)
- Anterograde tracer en high-definition fluorescent micro-optical sectioning tomography
- Soort humane AI
- hippocampus naar de nucleus accumbens (ipsilateraal), basale amygdala, mPFC en hypothalamus via de fornix

Vezels naar de hypothalamus gaan vooral naar de mammilary bodies (spatieel geheugen) via bilaterale projecties, terwijl projecties naar de NA vooral ipsilateraal zijn hypothalamus meet homeostase en geeft honger/dorst aan (dan ook alleen maar denken waar je dat kan krijgen)
Encoderen van concave (ingevouwen) en convexe (uitstulpende) geometrie door het subiculum (deel van de hippocampus)
- Concave en convexe structuren in een omgeving kunnen belangrijk zijn voor muizen (en mensen) om routes te plannen/onthouden
- Life Calcium Imaging
o Camk2a-Cre; Ai163
o Kleur: AAV1-CAG-FLEX-GCaMP7f
o Groene kleur gaat aan bij calciuminstroom = actiepotentiaal
o Veel cellen (honderden) tegelijk meten/kijken wanneer ze actief worden
- right subiculum: AP = 3.40 mm, ML = +1.88 mm, DV = 1.70 mm
- image recording stability celselectie
- hoekjes worden gecodeerd door subiculumcellen, het midden van de cel door CA1 cellen
- CA1 lijkt meer betrokken bij gedetailleerde positionele codering binnen een ruimte (waar ben ik precies?), terwijl het subiculum meer de vorm en structuur van de ruimte encodeert (hoe ziet deze plek eruit?)
Octodon Degus
- Zuid-Amerikaans knaagdier
- Leeft lang, dus meer leeftijdsproblemen? leeftijdsgerelateerde pathologie
o Alfa-Synuclen Accumulatie is een kenmerk van bijv. Alzheimer er ontstaat geen ophoping bij de Octodon Degus naarmate leeftijd toeneemt
o mogelijk model voor sporadische Alzheimer (seniele plaques)?
o Lewy Bodies bij Parkinson
o Dopaminergische celdood
- GEEN model voor sporadische Alzheimer
o Geen alfa-synuclene accumulatie
o Geen spontante substantia nigra celdood
o Normale tyrosine hydroxylase patronen relatief aan de leeftijd
- WEL een goed model voor aging research, maar niet voor de pathalogien die bij veroudering horen
De modulerende neurotransmitters (van het gedrag) kunnen zelf niks, maar door activering van het brein wel
- Acetylcholine in spieren: kleuren met het enzym choline acetyltransferase (wordt ook gebruikt bij de synthese)
- Catecholamines
o Dopamine: anticipatie op beloning
o Norepinephrine (noradrenaline)
o Epinephrine (adrenaline)
- Serotonine: gelukgevoel (blij waar je bent)
Behandelen van ADHD; bijna allemaal heropnameblokkers
- Doel: activeren van het brein en met name van de prefrontale schors
- Medicijnen die het meest gebruikt worden: veel modulatoren met zelfde effect
o Ritalin: verlaagt impulsiviteit noradrenaline en beetje dopamine
o Stratera Concerta (variant ritalin): 1 maal daags dosis noradrenaline
o Prozac: depressies serotonine
o Catapres: clonidine, ADHD met comorbide tics noradrenergic
o Wellbutrin: bupropion, ADHD met comorbide depressie noradrenaline en dopamine reuptake inhibitor
o Adderall dopaminerg
- Nutraceuticals: attend vanuit planten
- Zelfmedicatie: roken, nicotine grijpt aan op de acetylcholine receptoren; kan functie PFC omhoog krijgen
Heropname via dopamine (transporter DAT), serotonine (transporter SERT) en norepinephrine (transporter NET)
Ritalin, Adderall en Prozac zijn heropname blokkers: per tijdseenheid meer in transmitter synapsspleet competitieve heropname blokkers, dus ze verdwijnen weer
Retrograde tracer in PFC: fluoro-gold in forceps minor alle gebieden waar neurotransmitters worden gemaakt projecteren naar PFC


Catecholamines: dopamine
Het biosynthetische pad voor catecholamine neurotransmitters: tyrosine-hydroxylase maakt van tyrosine dopamine als de cel het enzym dopamine bta hydroxylase heeft wordt het omgezet in noradrenaline
TH-kleuring is niet specifiek voor dopamine, maar kan je wel gebruiken als je weet waar de cellen zitten
Dopamine-bta hydroxylase voor kleuring noradrenerge cellen
Synthese in substantie nigra en ventraal tegmentum (VTA)
Functies
- Nigrostratiaal: moduleert corticale motorcontrole en actieselectie
- mesocorticaal/limbisch: beloning, motivatie, modulatie van cognitieve/executieve controle
- Medial forebrain bundle: intracraniale zelfstimulatie
- Olds and Millner (50s) lieten zien dat bepaalde delen van het brein zelf gestimuleerd waren tot het punt van uitputting of dood
Projecties
- Vanuit substantia nigra naar striatum
- PFC: pre- en infralimbisch gebied dat benvloedt weer de NA
- basolaterale amygdala cellen gaan weer door naar NA
- nucleus accumbens: mediale (GABA & DA) en laterale shell en core (DA)
- dopamine gaat naar alle lagen toe en moduleert daar specifiek
humane intracraniale zelfstimulatie in de medial forebrain bundle: rat wordt zo gestimuleerd dat hij verslaafd wordt en niet meer eet en drinkt
- DBS bij mensen in uiterst geval
o Habenula (thalamus)
o Internal capsule (ALIC)
o Cingulate Gyrus (SCG)
o Medial Forebrain Bundle (slMFB)
o Medial Forebrain Bundle (slMFB
- Behandeling tegen depressie
- Alleviate anhedonia
bestuurbare rat d.m.v. snorharen en medium forebrain bundle (dopamine naar accumbens) soort drone bij bijv. natuurrampen
werkgeheugen en dopamine:
- achtarmig doolhof om geheugen te onderzoeken: rat in het midden: 4 armen blokkeren, 4 armen beloning weet de rat nog welke armen de beloning hadden?
- WM-fouten klein bij weinig dopamine
- Dopamine heeft een specifieke concentratie nodig om te reageren: inverted U-shape response
therapeutische dosis methylfenidaat: toename DA en NE release in PFC
Methylfenidaat: gedrag
- Hoge dosis zorgt voor slechter gedrag
- Delayed response task of spatial working memory in de T-Maze
- Inverted U-shape of cognitive performance
- Baseline = AVG response before drug testing
Methylfenidaat: PFC firing
- DA release alleen: geen verandering in spontane activiteit
- DA n Hippocampus activatie van PFC: Inverted U shape response state-dependent
- Specificiteit zit hem in een bepaalde soort cognitief gedrag, waarbij dopamine aanwezig is waar je profijt van hebt optimaliseren
- Stress levert dopamine op, waardoor je van de curve afvalt en je werkgeheugen verslechtert

Dopamine projecteert naar substantie nigra: pars compacta (dopaminesynthese), pars reticulata en pars lateralis
Parkinson: dopamine verlies in substantia nigra sterke afwijkingen in je motorsysteem

HC7: Synaptische plasticiteit en epilepsie

Leerdoelen
- De processen benoemen waarbij plasticiteit een rol speelt.
- De keuze van verschillende onderzoeks- (dier)modellen voor synaptische plasticiteit motiveren.
- De cellulaire mechanismen kunnen uitleggen van korte- en langetermijn geheugen in Aplysia.
- Moleculaire veranderingen (wat, waar, wanneer?) tijdens LTP en LTD uitleggen.

Synaptische plasticiteit
Synaptische plasticiteit is de eigenschap van synapsen om sterkere of zwakkere neuronale verbindingen te maken t.g.v. een veranderde activiteit
- Staat centraal voor het begrip van mechanismen van leer- en geheugenprocessen
- Speelt ook een rol bij ontwikkelings- en herstelprocessen van neurale netwerken
- Belangrijk voor overleving door aanpassing van gedrag
Er bestaat een (enigszins arbitraire) tijdschaal van synaptische plasticiteit:
Korte termijn: enkele milliseconden tot 30 minuten
Synaptische facilitatie en potentiatie (links)
- respons: korte termijn sensitisatie
- Voorbeeld: dubbelpuls facilitatie in pijlinktvis tweede postsynaptische respons groter doordat calcium nog niet is weggezakt en zich opbouwt bij het eerste actiepotentiaal
- Presynaptische calciumverhoging geeft aanleiding tot facilitatie van transmitter release bij snel opeenvolgende stimuli, bij langer interval tussen stimuli verdwijnt deze facilitatie

Synaptische depressie (rechts)
- gedragsrespons is habituatie/gewenning
- depressie van signaal door uitputting transmitter hangt af van te veel extracellulair calcium
Samenvatting: deze vorm van plasticiteit duurt < 30 minuten en betreft
- Synaptische facilitatie en post-tetanische potentiatie veroorzaakt door een toename van presynaptisch calcium
- Synaptische depressie als gevolg van neurotransmitter depletie (vaak een teveel aan calciumstroom)

Lange termijn: > 30 minuten
Hebbs postulaat: cells that fire together, wire together de verandering van de sterkte van de neuronale verbindingen vormt de basis voor leren en geheugen
Reductionistische aanpak: leer- en geheugenprocessen zijn zo essentieel voor overleven dat ze evolutionair geconserveerd zijn zelfs een dier met een eenvoudig neuraal netwerk vertoont een vorm van plasticiteit en een simpele vorm van leren en geheugen
Gebruik van simpele diermodellen om synaptische plasticiteit te onderzoeken: bijvoorbeeld de Aplysia californica (zeeslak): 20.000 neuronen (soms wel 1 mm doorsnede) die makkelijk te herkennen zijn (biochemisch goed te ontrafelen)

Kiem trekt zich terug als beschermingsreflex: habituatie: de gewenning van de respons; als je de staart gaat stimuleren treedt sensitisatie op: meer reflex
Mechanismen van presynaptische enhancement onderliggend aan gedrgagssensitisatie: stimulatie syphon activatie interneuronen release transmitter aangrijpen receptor cAMP PKA kaliumkanalen dicht depolarisatie presynaps calciumkanalen open sterkere glutamaat release



Synapsen kunnen ook vormen van plasticiteit laten zien die mogelijke substraten vormen voor langer blijvende veranderingen in hersenfunctie: deze vormen van plasticiteit (weken/jaren) zijn de cellulaire correlaten van LTG geheugenopslag
Associatief leren: klassiek conditioneren: in vervolg alleen sifon aanraken (na shocks) is voldoende voor langer durende versterkte respons
Moleculaire basis van geheugenopslag/LTM op moleculair niveau: ubiquitine hydrolase zorgt ervoor dat glutamaat wordt afgegeven

Lange termijn plasticiteit gaat gepaard met veranderingen in genexpressie die leiden tot blijvende veranderingen in synaptische transmissie, productie van eiwitten en groei van synapsen bij Aplysia betekent dit na herhaalde shocks van de staart, dus meer glutamaatafgifte door sifon sensorisch neuron zonder dat afgifte serotonine door interneuron nodig is (alleen aanraken sifon is dan nog voldoende voor langdurige vergrote respons)
Van slak naar muis naar mens: hippocampus slaat nieuwe herinneringen op en zorgt voor het spatieel geheugen d.m.v. place en grid cellen (muis en mens)
Het trisynaptische netwerk van de hippocampus: route van drie opeenvolgende synaptische verbindingen, betrokken is bij informatieverwerking en opslag van herinneringen (vooral episodisch geheugen)
1. entorhinale cortex dentate gyrus via perforant path
2. dentate gyrus CA3-regio via mossy fibers
3. CA3 CA1-regio via Schaffer collaterals


Cellulaire mechanismen van leren en geheugen: studies in de hippocampus (1973): hoog frequente tetanische elektrische stimulaties van aanvoerende vezelbanen in de hippocampus veroorzaakte long term potentiation (LTP) van de elektrofysiologische respons
Synaptische plasticiteit kan gemeten worden in hersenplakjes a.d.h.v. veranderingen van de grootte van EPSPs die opgewekt zijn door stimulatie
LTP is input-specifiek: collateral-CA1 synapsen worden opgewekt met hoogfrequentie stimulatie (tetanus)

Maturatie zorgt voor meer AMPA-receptoren
Silent synapses ook bij plasticiteit tijdens ontwikkeling
Tijdens LTP is er een toename van het aantal AMPA receptoren en groei van spines
Verzwakken van neurale verbindingen (LTD):
- Synaptische depressie: model voor vergeten
- Er moet een mechanisme zijn om de neurale verbindingen te verzwakken, zodat excitatie niet uit de hand loopt: lange termijn depressie (LTD)
- Er wordt gepostuleerd dat neurale verbindingen verzwakken als ze niet actief zijn op hetzelfde moment dat het postsynaptische neuron actief is: use it or lose it
- Bij LTD stroomt er veel minder [Ca2+]i de cel in dan bij LTP, waardoor er fosfatasen (i.p.v. kinases) worden geactiveerd; die zorgen voor AMPA internalisatie
Epilepsie: definitie en diagnose
Neurologische aandoening die zich uit in de vorm van aanvallen door een plotselinge verstoring van de elektrische signaaloverdracht van neuronen
Er zijn verschillende vormen van aanvallen en epilepsie (staren, vallen, trillen, verwarring, moodswings, etc.)
Epilepsie is een aandoening van de hersenen die gekenmerkt wordt door een blijvende aanleg om epileptische aanvallen te veroorzaken en door de neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale gevolgen van deze aandoening (1 aanval betekent niet dat je epilepsie hebt, minstens 2 aanvallen >24 uur apart)
Op 3 na meest voorkomende neurologische ziekte (na migraine, herseninfarct en de ziekte van Alzheimer)
- Incidentie: 50/100.000 nieuwe gevallen per jaar
- Prevalentie (aantal zieke personen): < 1% westerse wereld v.s. ontwikkelingslanden
60-70 miljoen mensen lijden aan epilepsie (6 miljoen in Europa)
Ongeveer 50% van de mensen met epilepsie ontwikkelen de ziekte voor 15 jaar
Oudere mensen lopen meer gevaar vanwege vasculaire en neurodegeneratieve ziekten
Iets meer mannen dan vrouwen, iets meer kans in lagere sociale klasse, maar nog veel onbekend
Classificatie van aanvallen en vormen van epilepsie
Een aanval is de klinische manifestatie van een abnormale, overmatige en gesynchroniseerde excitatie van een populatie corticale neuronen: abnormale netwerkgebeurtenissen die vaak in specifieke hersengebieden ontstaan
paroxysmal depolarization shift = hyperexcitability + hypersynchronization plotselinge en abnormaal grote depolarisatie van meerdere neuronen tegelijk leidt tot epileptische activiteit
Cellulaire mechanismen uit klinisch en dieronderzoek: neuron-centrische blik
- Intrinsieke eigenschappen van neuronen: veranderingen in Na, Ca and K kanaaleigenschappen die bursting benvloeden meer en meer Channelopathies worden bekend
- Synaptische effectiviteit: toename EPSP (NMDA, AMPA); afname IPSP (GABA) presynaptische modulatie, inactief worden
- Synaptische connectiviteit: Sprouting -mossy fibers in DG; neuro genese, celdood- e.g. Hippocampal, maar ook: gap junctions , ion transporters , transmitter sclerosis transporters
Gliacellen kunnen een rol spelen bij epilepsie: astrocyten reguleren o.a. glutamaat niveaus en bufferen kaliumionen

Problemen met de bloed-hersenbarrire kunnen ook leiden tot epilepsie: ontsteking in neuronaal weefsel of lekken van kalium
Diagnose m.b.v. EEG registratie op de hoofdhuid: opname spontane elektrische hersenactiviteit
- Ictaal EEG (tijdens aanval)
o Absences: bilaterale piekgolven van 3 Hz (SPIKE AND WAVE)
o Complex partieel: ritmische scherpe golven in temporaalkwab
o Tonisch/clonisch: oscillaties met verschillende frequenties en burstactiviteit
- Interictaal EEG: pieken/spikes
Onderscheid tussen focale en gegeneraliseerde aanvallen
- Focale oorsprong begint in een specifiek hersengebied en breidt zich uit (links)
o aanvallen met eenvoudige symptomen (simpel: motorisch, sensorisch)
o complex partiele aanvallen (temporaalkwab)
o partieel overgaand in secundair gegeneraliseerd
- Primair gegeneraliseerde aanvallen: bijna alle elektronen laten direct epileptische activiteit zien (rechts)
o Absencens: korte, plotselinge bewustzijnsverliezen
o Myoclonische aanvallen: spierspasmes
o Tonische aanvallen: constant (neervallen)
o Tonisch/clonisch: spierverstijving en spierverslapping (neervallen)
o Atonisch: totale spierverslapping


Mogelijke oorzaken van epilepsie
Syndromen kunnen verschillende oorzaken hebben (infectie, genetisch, metabolisch)

Classificatie van epilepsie syndromen:
- Absence epilepsie
- Neocorticale epilepsie
- Frontaalkwab epilepsie
- Temporaalkwab epilepsie
- Lennox Gastaut
- Infantile spasm
- Dravet
- Rasmussen encephalitis
Oorzaken van epilepsie:
1. Pathologische aandoeningen die gepaard gaan met epilepsie (31,5%)
2. Erfelijke factoren en de novo mutaties (>14,5 %)
Symptomatisch: structureel, metabolische oorzaken
- ontwikkelingsstoornissen (20% van kinderen met epilepsie)
- problemen bij de geboorte
- vasculaire aandoeningen (15%)
- hersentumoren (6%)
- infectieziekten
- hersenletsel/traumatic brain injury (2%)
- neurodegeneratieve ziektes (Alzheimer)
- metabolische en toxische hersenziektes
Meer en meer bekend over de genetische basis van epilepsie: naar schatting heeft meer dan 30% van de epilepsiegevallen een genetische oorzaak (varieert afhankelijk van het type epilepsie)
- Developmental and Epileptic Encephalopathies (DEEs): naar schatting 70-80% van de gevallen wordt veroorzaakt door genetische mutaties (zoals in SCN1A, CDKL5 of KCNQ2)
- Bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie (IGE) wordt in 20-40% van de gevallen een genetische oorzaak vermoed
- Bij focale epilepsien is het aandeel genetische oorzaken lager, maar nog steeds aanwezig, vooral bij familiaire gevallen
Oorzaak van epilepsie bij ouderen:
Bekende factoren die aanvallen kunnen uitlokken (drempel verlagen):
- overmatig alcoholgebruik
- bepaalde vormen van drugs
- slaaptekort
- de periode voor of na spanningen/emoties/stress
- de periode voor en tijdens de menstruatie (hormonale veranderingen)
- lichtflitsen (bij 3-5% van de mensen met epilepsie)
- temperatuurswisseling zoals bij koorts
- het niet innemen van de medicatie
De principes van de werking van anti-epileptica
De keuze van een Anti Seizure Drug (ASD) hangt af van het epilepsiesyndroom, aanvalstype, leeftijd, en bijwerkingenprofiel (meer dan 30 soorten): huidige therapien zijn er op gericht aanvallen te voorkomen; ze kunnen niet de epilepsie genezen
Anti-epileptica werken o.a. op ionkanalen (Na+, K+, Ca2+) of receptoren (GABAa)
Werking van ASD op de excitatoire en inhibitoire synaps:
- Excitatoire synaps wil excitatie verminderen door bijv. een natrium- of calciumkanaal blokkade of glutamaatreceptor antagonisme
- Inhibitoire synaps wil inhibitie versterken door bijv. GABA-A-receptor versterking, GABA-afbraak remming, GABA-heropname remming



Farmacoresistente epilepsie: 36% van de patinten heeft geen baat bij medicijnen Transporter hypothese en target hypothese hebben invloed op farmacoresistentie
Alternatieve behandelingen: ketogeen dieet, nervus vagus stimulatie, DBS en transmagnetic stimulatie, chirurgische verwijdering focus, nieuwe drugs (e.g. anti-inflammatoir, preklinisch), nieuwe experimentele methodes (stamcellen, gentherapie)
Epilepsie is in de meeste gevallen een Whole-Brain Disease
- Epilepsie ontstaat niet alleen door defecte neuronen, maar door interacties tussen neuronen, glia, bloedvaten, immuuncellen en de extracellulaire omgeving
- Toekomstige behandelingen moeten zich ook richten op
o Gliamodulatie (bijv. astrocyt-kaliumbuffering verbeteren)
o BBB-herstel (bijv. via angioprotectieve therapien)
o Anti-inflammatoire strategien (bv. microglia-remming)
o Vasculaire en metabole ondersteuning

HC8: Neuroanatomie deel 4



Neuronen, astrocyten, microglia etc. zijn de cellen die in het brein alles regelen
Stimulusartifact gaat vooraf aan actiepotentiaal
Achteraf wil je verifiren welke actiepotentialen er plaats hebben gevonden op welke locatie
Noradrenaline in het brein
- Synthese in locus coeruleus (LC): noradrenerge kern in de hersenstam, belangrijkste bron van noradrenaline
- Projecties over het gehele brein
- Specificiteit zit in het gebied wat je gaat gebruiken voor een bepaalde functie
- arousal is erbij betrokken
- Reuptake via norepinephrine transporter (NET)
- Amfetamine kan reuptake benvloeden: arousal
- Noradrenaline cel heeft dopamine bta hydroxylase (DBH); zet dopamine om in noradrenaline en zorgt voor aankleuring LC
Functies (plaatje):
- LC: pijnstillend in ruggenmerg, motor cortex moduleert specifieke functie van aangezet hersengebied
- Basolaterale amygdala (BLA): angst en adversive learning: iets ontwijken wat pijn doet of niet fijn is
- Centrale amygdala (CeA): expressie van geconditioneerde angst (bijv. freezing)
- Dentate gyrus (DG): onderdeel hippocampus, contextueel leren en geheugen
- Mediale PFC (mPFC): regulatie van emoties, extinction learning

Optogenetica (door Karl Deisseroth)
- Activatie door channelrhodopsin (natriumkanaal open en depolarisatie)
- Inhibitie door halorhopsin (chloridekanaal open en hyperpolariseren)
Door meer LC activiteit (en firing frequentie) kun je verhoogde cognitieve flexibiliteit krijgen (gemeten met go/no-go task) hoe snel kunnen ratten dit?
Dit kan je zien door neuronale elektrische signalen
Purkinje cellen stoppen met vuren na sterke GABAerge inhibitie, langdurige activatie van klimmende vezels of bij pathologische omstandigheden
Norepinephrine farmacologie
Antidepressiva blokkeren de break down van noradrenaline (MAO-blockers) of de reuptake (tricyclische antidepressiva)
ADHD medicatie:
- Ritalin/Concerta (methylphenidate): reuptake blocker (NA, DA)
- Strattera (Atomexetine): selectievere NA reuptake blocker
- Modafinil: kan LC phasic responses amplificeren
Stimulanten: amphetamine, cocane, etc.
Werkgeheugen taak: als je een optimale curve hebt van noradrenaline kun je de locaties bekijken die geprefereerd worden

Werkgeheugen hangt af van noradrenaline: optimale curves nodig om goede functie te hebben
Alles gaat om de firing frequency:
- Facilitatie van sensorische verwerking
- Verbetering van cognitieve flexibiliteit
- Verbetering van executieve functies
- Promotie van offline geheugen consolidatie
- Circadiaanritme
- Eetgedrag
Serotonine in het brein
Synthese: raphe nucleus
Projecties over het gehele brein, meeste in je darmen (betrokken bij darmmotiliteit en bloedvaten)
Betrokken bij stemming, angst, arousal, circadiaanritme, eetstoornissen, migraine, pijn, drugsgebruik
Reuptake via serotonine transporter (SERT)
Antidepressiva in de vorm van Prozac (SSRI)
Tryptofaan is een essentieel aminozuur (kaas, kip, eiwit, vis, melk, chocola, etc.)
Serotonine is een antilichaam tegen tryptofaan hydroxylase of 5-hydroxy tryptamine
Prevention of depressive relapses or recurrence studie (DRD):
- Hoelang duurt het voordat je een vol

Report answer