Studybot answer

Question asked by: rixtveenstra - 11 months ago

Maak een oefenexamen van de volgende tekst: HC7: Synaptische plasticiteit en epilepsie

Leerdoelen
- De processen benoemen waarbij plasticiteit een rol speelt.
- De keuze van verschillende onderzoeks- (dier)modellen voor synaptische plasticiteit motiveren.
- De cellulaire mechanismen kunnen uitleggen van korte- en langetermijn geheugen in Aplysia.
- Moleculaire veranderingen (wat, waar, wanneer?) tijdens LTP en LTD uitleggen.

Synaptische plasticiteit
Synaptische plasticiteit is de eigenschap van synapsen om sterkere of zwakkere neuronale verbindingen te maken t.g.v. een veranderde activiteit
- Staat centraal voor het begrip van mechanismen van leer- en geheugenprocessen
- Speelt ook een rol bij ontwikkelings- en herstelprocessen van neurale netwerken
- Belangrijk voor overleving door aanpassing van gedrag
Er bestaat een (enigszins arbitraire) tijdschaal van synaptische plasticiteit:
Korte termijn: enkele milliseconden tot 30 minuten
Synaptische facilitatie en potentiatie (links)
- respons: korte termijn sensitisatie
- Voorbeeld: dubbelpuls facilitatie in pijlinktvis tweede postsynaptische respons groter doordat calcium nog niet is weggezakt en zich opbouwt bij het eerste actiepotentiaal
- Presynaptische calciumverhoging geeft aanleiding tot facilitatie van transmitter release bij snel opeenvolgende stimuli, bij langer interval tussen stimuli verdwijnt deze facilitatie

Synaptische depressie (rechts)
- gedragsrespons is habituatie/gewenning
- depressie van signaal door uitputting transmitter hangt af van te veel extracellulair calcium
Samenvatting: deze vorm van plasticiteit duurt < 30 minuten en betreft
- Synaptische facilitatie en post-tetanische potentiatie veroorzaakt door een toename van presynaptisch calcium
- Synaptische depressie als gevolg van neurotransmitter depletie (vaak een teveel aan calciumstroom)

Lange termijn: > 30 minuten
Hebbs postulaat: cells that fire together, wire together de verandering van de sterkte van de neuronale verbindingen vormt de basis voor leren en geheugen
Reductionistische aanpak: leer- en geheugenprocessen zijn zo essentieel voor overleven dat ze evolutionair geconserveerd zijn zelfs een dier met een eenvoudig neuraal netwerk vertoont een vorm van plasticiteit en een simpele vorm van leren en geheugen
Gebruik van simpele diermodellen om synaptische plasticiteit te onderzoeken: bijvoorbeeld de Aplysia californica (zeeslak): 20.000 neuronen (soms wel 1 mm doorsnede) die makkelijk te herkennen zijn (biochemisch goed te ontrafelen)

Kiem trekt zich terug als beschermingsreflex: habituatie: de gewenning van de respons; als je de staart gaat stimuleren treedt sensitisatie op: meer reflex
Mechanismen van presynaptische enhancement onderliggend aan gedrgagssensitisatie: stimulatie syphon activatie interneuronen release transmitter aangrijpen receptor cAMP PKA kaliumkanalen dicht depolarisatie presynaps calciumkanalen open sterkere glutamaat release



Synapsen kunnen ook vormen van plasticiteit laten zien die mogelijke substraten vormen voor langer blijvende veranderingen in hersenfunctie: deze vormen van plasticiteit (weken/jaren) zijn de cellulaire correlaten van LTG geheugenopslag
Associatief leren: klassiek conditioneren: in vervolg alleen sifon aanraken (na shocks) is voldoende voor langer durende versterkte respons
Moleculaire basis van geheugenopslag/LTM op moleculair niveau: ubiquitine hydrolase zorgt ervoor dat glutamaat wordt afgegeven

Lange termijn plasticiteit gaat gepaard met veranderingen in genexpressie die leiden tot blijvende veranderingen in synaptische transmissie, productie van eiwitten en groei van synapsen bij Aplysia betekent dit na herhaalde shocks van de staart, dus meer glutamaatafgifte door sifon sensorisch neuron zonder dat afgifte serotonine door interneuron nodig is (alleen aanraken sifon is dan nog voldoende voor langdurige vergrote respons)
Van slak naar muis naar mens: hippocampus slaat nieuwe herinneringen op en zorgt voor het spatieel geheugen d.m.v. place en grid cellen (muis en mens)
Het trisynaptische netwerk van de hippocampus: route van drie opeenvolgende synaptische verbindingen, betrokken is bij informatieverwerking en opslag van herinneringen (vooral episodisch geheugen)
1. entorhinale cortex dentate gyrus via perforant path
2. dentate gyrus CA3-regio via mossy fibers
3. CA3 CA1-regio via Schaffer collaterals


Cellulaire mechanismen van leren en geheugen: studies in de hippocampus (1973): hoog frequente tetanische elektrische stimulaties van aanvoerende vezelbanen in de hippocampus veroorzaakte long term potentiation (LTP) van de elektrofysiologische respons
Synaptische plasticiteit kan gemeten worden in hersenplakjes a.d.h.v. veranderingen van de grootte van EPSPs die opgewekt zijn door stimulatie
LTP is input-specifiek: collateral-CA1 synapsen worden opgewekt met hoogfrequentie stimulatie (tetanus)

Maturatie zorgt voor meer AMPA-receptoren
Silent synapses ook bij plasticiteit tijdens ontwikkeling
Tijdens LTP is er een toename van het aantal AMPA receptoren en groei van spines
Verzwakken van neurale verbindingen (LTD):
- Synaptische depressie: model voor vergeten
- Er moet een mechanisme zijn om de neurale verbindingen te verzwakken, zodat excitatie niet uit de hand loopt: lange termijn depressie (LTD)
- Er wordt gepostuleerd dat neurale verbindingen verzwakken als ze niet actief zijn op hetzelfde moment dat het postsynaptische neuron actief is: use it or lose it
- Bij LTD stroomt er veel minder [Ca2+]i de cel in dan bij LTP, waardoor er fosfatasen (i.p.v. kinases) worden geactiveerd; die zorgen voor AMPA internalisatie
Epilepsie: definitie en diagnose
Neurologische aandoening die zich uit in de vorm van aanvallen door een plotselinge verstoring van de elektrische signaaloverdracht van neuronen
Er zijn verschillende vormen van aanvallen en epilepsie (staren, vallen, trillen, verwarring, moodswings, etc.)
Epilepsie is een aandoening van de hersenen die gekenmerkt wordt door een blijvende aanleg om epileptische aanvallen te veroorzaken en door de neurobiologische, cognitieve, psychologische en sociale gevolgen van deze aandoening (1 aanval betekent niet dat je epilepsie hebt, minstens 2 aanvallen >24 uur apart)
Op 3 na meest voorkomende neurologische ziekte (na migraine, herseninfarct en de ziekte van Alzheimer)
- Incidentie: 50/100.000 nieuwe gevallen per jaar
- Prevalentie (aantal zieke personen): < 1% westerse wereld v.s. ontwikkelingslanden
60-70 miljoen mensen lijden aan epilepsie (6 miljoen in Europa)
Ongeveer 50% van de mensen met epilepsie ontwikkelen de ziekte voor 15 jaar
Oudere mensen lopen meer gevaar vanwege vasculaire en neurodegeneratieve ziekten
Iets meer mannen dan vrouwen, iets meer kans in lagere sociale klasse, maar nog veel onbekend
Classificatie van aanvallen en vormen van epilepsie
Een aanval is de klinische manifestatie van een abnormale, overmatige en gesynchroniseerde excitatie van een populatie corticale neuronen: abnormale netwerkgebeurtenissen die vaak in specifieke hersengebieden ontstaan
paroxysmal depolarization shift = hyperexcitability + hypersynchronization plotselinge en abnormaal grote depolarisatie van meerdere neuronen tegelijk leidt tot epileptische activiteit
Cellulaire mechanismen uit klinisch en dieronderzoek: neuron-centrische blik
- Intrinsieke eigenschappen van neuronen: veranderingen in Na, Ca and K kanaaleigenschappen die bursting benvloeden meer en meer Channelopathies worden bekend
- Synaptische effectiviteit: toename EPSP (NMDA, AMPA); afname IPSP (GABA) presynaptische modulatie, inactief worden
- Synaptische connectiviteit: Sprouting -mossy fibers in DG; neuro genese, celdood- e.g. Hippocampal, maar ook: gap junctions , ion transporters , transmitter sclerosis transporters
Gliacellen kunnen een rol spelen bij epilepsie: astrocyten reguleren o.a. glutamaat niveaus en bufferen kaliumionen

Problemen met de bloed-hersenbarrire kunnen ook leiden tot epilepsie: ontsteking in neuronaal weefsel of lekken van kalium
Diagnose m.b.v. EEG registratie op de hoofdhuid: opname spontane elektrische hersenactiviteit
- Ictaal EEG (tijdens aanval)
o Absences: bilaterale piekgolven van 3 Hz (SPIKE AND WAVE)
o Complex partieel: ritmische scherpe golven in temporaalkwab
o Tonisch/clonisch: oscillaties met verschillende frequenties en burstactiviteit
- Interictaal EEG: pieken/spikes
Onderscheid tussen focale en gegeneraliseerde aanvallen
- Focale oorsprong begint in een specifiek hersengebied en breidt zich uit (links)
o aanvallen met eenvoudige symptomen (simpel: motorisch, sensorisch)
o complex partiele aanvallen (temporaalkwab)
o partieel overgaand in secundair gegeneraliseerd
- Primair gegeneraliseerde aanvallen: bijna alle elektronen laten direct epileptische activiteit zien (rechts)
o Absencens: korte, plotselinge bewustzijnsverliezen
o Myoclonische aanvallen: spierspasmes
o Tonische aanvallen: constant (neervallen)
o Tonisch/clonisch: spierverstijving en spierverslapping (neervallen)
o Atonisch: totale spierverslapping


Mogelijke oorzaken van epilepsie
Syndromen kunnen verschillende oorzaken hebben (infectie, genetisch, metabolisch)

Classificatie van epilepsie syndromen:
- Absence epilepsie
- Neocorticale epilepsie
- Frontaalkwab epilepsie
- Temporaalkwab epilepsie
- Lennox Gastaut
- Infantile spasm
- Dravet
- Rasmussen encephalitis
Oorzaken van epilepsie:
1. Pathologische aandoeningen die gepaard gaan met epilepsie (31,5%)
2. Erfelijke factoren en de novo mutaties (>14,5 %)
Symptomatisch: structureel, metabolische oorzaken
- ontwikkelingsstoornissen (20% van kinderen met epilepsie)
- problemen bij de geboorte
- vasculaire aandoeningen (15%)
- hersentumoren (6%)
- infectieziekten
- hersenletsel/traumatic brain injury (2%)
- neurodegeneratieve ziektes (Alzheimer)
- metabolische en toxische hersenziektes
Meer en meer bekend over de genetische basis van epilepsie: naar schatting heeft meer dan 30% van de epilepsiegevallen een genetische oorzaak (varieert afhankelijk van het type epilepsie)
- Developmental and Epileptic Encephalopathies (DEEs): naar schatting 70-80% van de gevallen wordt veroorzaakt door genetische mutaties (zoals in SCN1A, CDKL5 of KCNQ2)
- Bij idiopathische gegeneraliseerde epilepsie (IGE) wordt in 20-40% van de gevallen een genetische oorzaak vermoed
- Bij focale epilepsien is het aandeel genetische oorzaken lager, maar nog steeds aanwezig, vooral bij familiaire gevallen
Oorzaak van epilepsie bij ouderen:
Bekende factoren die aanvallen kunnen uitlokken (drempel verlagen):
- overmatig alcoholgebruik
- bepaalde vormen van drugs
- slaaptekort
- de periode voor of na spanningen/emoties/stress
- de periode voor en tijdens de menstruatie (hormonale veranderingen)
- lichtflitsen (bij 3-5% van de mensen met epilepsie)
- temperatuurswisseling zoals bij koorts
- het niet innemen van de medicatie
De principes van de werking van anti-epileptica
De keuze van een Anti Seizure Drug (ASD) hangt af van het epilepsiesyndroom, aanvalstype, leeftijd, en bijwerkingenprofiel (meer dan 30 soorten): huidige therapien zijn er op gericht aanvallen te voorkomen; ze kunnen niet de epilepsie genezen
Anti-epileptica werken o.a. op ionkanalen (Na+, K+, Ca2+) of receptoren (GABAa)
Werking van ASD op de excitatoire en inhibitoire synaps:
- Excitatoire synaps wil excitatie verminderen door bijv. een natrium- of calciumkanaal blokkade of glutamaatreceptor antagonisme
- Inhibitoire synaps wil inhibitie versterken door bijv. GABA-A-receptor versterking, GABA-afbraak remming, GABA-heropname remming



Farmacoresistente epilepsie: 36% van de patinten heeft geen baat bij medicijnen Transporter hypothese en target hypothese hebben invloed op farmacoresistentie
Alternatieve behandelingen: ketogeen dieet, nervus vagus stimulatie, DBS en transmagnetic stimulatie, chirurgische verwijdering focus, nieuwe drugs (e.g. anti-inflammatoir, preklinisch), nieuwe experimentele methodes (stamcellen, gentherapie)
Epilepsie is in de meeste gevallen een Whole-Brain Disease
- Epilepsie ontstaat niet alleen door defecte neuronen, maar door interacties tussen neuronen, glia, bloedvaten, immuuncellen en de extracellulaire omgeving
- Toekomstige behandelingen moeten zich ook richten op
o Gliamodulatie (bijv. astrocyt-kaliumbuffering verbeteren)
o BBB-herstel (bijv. via angioprotectieve therapien)
o Anti-inflammatoire strategien (bv. microglia-remming)
o Vasculaire en metabole ondersteuning
. De oefenexamen moet geschreven zijn in de Nederlandse taal. Onderin staan de antwoorden. Het aantal vragen dat het oefenexamen moet bevatten is 15.

Report answer